Akut bipolar depresyon tedavisinde şimdiki tedaviler
Morbidite, mortalite ve ömür kalitesi açısından bipolar bozukluğun klinik gidişinde depresif periyotlar değerli yük oluşturmaktadır. Bilhassa intihar riski epey değerli sorun oluşturmaktadır. Bipolar depresyon olgularının %10’nunda kazara majör depresyon tanısı koyulduğu düşünülürse bipolar depresyon tedavisi kadar teşhisin da kıymetlendirilmesi değerlidir. Major depresyon hastalarındakine benzeri biçimde bipolar depresyonda da depresif sendromun klinik özellikleri ve hastalıkla irtibatlı etkenler (bipolar bozukluğun hastalık seyri, hastalık devirlerinin mühleti, hastalık devri ile temaslı ruhsal ve toplumsal durumlar, depresyon daha sonrası mani/hipomani, alkol-madde kullanması) değerlendirilmelidir. Bipolar depresyon tedavisi düzenlenirken tabiplerin en büyük kaygılarından biri hala manik kaymadır. Tek başına antidepresan kullanmasından kaçınılmalıdır. Bipolar depresyon tedavisi sırasında antidepresan ilaç önerildiyse ve manik kayma ortaya çıkmış ise antidepresan ilaç çabucak kesilmelidir. Maniye misal biçimde hastaya uygun ilaç sağaltımı protokolü oluşturulurken uykunun düzenlenmesi, antrenman ve sağlıklı beslenme önerilmelidir. Akut devirde hastalık devrinin uygunlaşması kadar düzgünleşme daha sonrası duygudurumun stabilizasyonu ve uzun devirli bipolar bozukluğun tedavisi sağlanmalıdır.
Tedavi kılavuzları ve son araştırma neticelerina bakılırsa bipolar bozuklukta depresif devrin tedavisine gözden geçireceğiz. Klinik ilaç araştırmalarının neticelerina bakılırsa akut bipolar depresyon tedavisinde üç ilacın ruhsatı vardır: olanzapin/fluoksetin birlikte kullanması, ketiyapin (hızlı yahut uzamış salınımlı) ve lurasidon15. Tedavi kılavuzlarında ve uzman görüşlerinde tedavi evvelari değiştiği görülmektedir. CANMAT4 ve ISBD akut bipolar depresyon ilaç tedavisi teklifleri birinci basamak olarak ketiyapin, lityum, lamotrijin ve lurasidondur. Hiyerarşik olarak ise teklif sırasıyla ketiyapin, lurasidon ile birlikte lityum/divalproeks, lityum, lamotrijin, lurasidondur. Avustralya-Yeni Zelanda Duygudurum Bozuklukları Tedavi Kılavuzunda2 ise ikinci jenerasyon antipsikotiklerdilk evvel lityum ve lamotrijin, sonrasındasında ise sırasıyla ketiyapin, lurasidon ya da kariprazini önermektedir. Tedavi alternatifleri olarak da duygudurum dengeleyicilerine ek olarak ikinci nesil antipsikotikler ve antidepresanları ya da ikinci nesil antipsikotiklere antidepresan eklenmesini önermektedir. Bu tedavi stratejilerine cevap alınmadığı ya da acil bir durumda ise EKT önerilmektedir. Antidepresan ilaç önerilirken kesinlikle birlikteinde antimanik özellikleri olan bir ilacın da aktif doz ve kan seviyesinde kullanıldığından emin olmak gerekir. Daha evvel depresif periyot daha sonrası manik/hipomanik kayma hayatış olan hastalarda daha dikkatli olmak gerekir. Lamotrijinin tek başına kullanması uygun olabilir. Bu durumdaki hastalara antidepresan ilaç önerilmiş ise fazlaca daha yakın izlem gerekir. Doktor olarak yakın izlem haricinde hasta ve hasta yakınlarına mani/karma devir belirtiler ve erken ikaz sinyalleri konusunda bilgi verilmelidir15. Süratli döngülülük hikayesi olan hastalarda antidepresan ilaçlardan kaçınılmalıdır. İngiliz Psikofarmakoloji Birliği’nin3 akut bipolar depresyon tedavi teklifleri şayet hasta kollayıcı ilaç kullanmıyorsa ketiyapin, lurasidon yahut olanzapindir.
Lityum
Ketiyapinin (300-600 mg/gün) bipolar bozuklukta antidepresan aktifliğini araştıran EMBOLDEN I çalışmasında tek başına lityumun (600-1800 mg/gün) da antidepresan aktifliği araştırılmış olmuştur. Sekiz haftalık klinik ilaç araştırmasının kararına bakılırsa lityumun tesiri plasebodan farklı bulunmamıştır16. Bu araştırmada lityumun bipolar depresyon tedavisinde aktif görülmeme niçinlerinden biri kan lityum seviyesinin hastaların üçte ikisinde 0.6 mEQ/L seviyesinde bulunması olabilir.
Lityumun tek başına bipolar depresyon tedavisinde aktifliği ile ilgili kuşkular ve çekinceler bulunmasına karşın depresif devirlerin önlenmesi ile ilgili aktifliği daha barizdir. Bilhassa de intihar riskini azalttığı kabul görmektedir15.
Valproat
Dört randomize, çift-kör ve plasebo denetimli araştırmanın metanaliznde valproatın tek başına kullanmasının plasebodan daha tesirli olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmaların ortak özelliği küçük örneklem kümeli olmasıdır15.
Antidepresanlar
Bipolar depresyonun akut-kısa müddetli tedavisinde antidepresanlar yaygın olarak kullanılmaktadır; fakat, epeyce merkezli, randomize denetimli araştırmalarda aktiflikleri gösterilememiştir. Lityum kullanan bipolar depresyon hastalarına paroksetin ya da imipramin ya da plasebo verildiğinde paroksetin ve imipraminin plasebodan daha üstün bir aktifliği olduğu bulunamamıştır17.
STEP-BD bir modülü olarak akut bipolar depresyon tedavisinde duygudurum dengeleyicilerine ek olarak antidepresan ilaçlar plasebo ile karşılaştırıldığı vakit altı aylık tedavi müddetinde antidepresan aktiflik açısından ilaçlarla plasebo içinde istatistiksel fark gözlenmemiştir18.
Özetle, kimi hastalar duygudurum dengeleyici ilaçlara ek olarak başlanan antidepresanlardan yararlanmakta, bazıları manik kayma ya da döngülenme yaşamakta ve bazıları de ilaca karşılık vermemektedir.
Lamotrijin
Lamotrijin bipolar bozukluğun idame tedavisinde depresif relapsları önlemede endikasyonu olduğu biçimde akut bipolar depresyon tedavisinde ruhsatı yoktur. Glaxo-Smith-Klein ilaç firmasının yaptığı akut periyot bipolar bozukluğun depresif devrinin tedavisinde beş çift-kör, plasebo denetimli klinik araştırmasına göre tek başına lamotrijin kullanmasının plasebodan farklı olmadığı görülmüştür. Bir çalışmada lamotrijin tek başına kullanması ve öbür bir çalışmada lityuma eklendiği vakit tesirli olduğu ileri sürülmüştür19,20.
Lamotrijin kullanması ile ilgili çekince ilacın yol açabildiği döküntü riskidir. En korkulan yan tesir ise Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz ve eosinofilidir. İlacı başlarken basamaklı doz artışı ile deri döküntü yan tesirlerinden hastayı koruyabiliriz.
İkinci nesil antipsikotikler
Birinci nesil antipsikotiklerin bipolar depresyon tedavisinde tesirli olmadığı bilinmektedir. Akut manin tedavisinde duygudurum dengeleyicilerine perfenazin eklendiği vakit mani güzelleştikten daha sonra depresif periyoda geçişin kısa olduğu ve disfori ve depresif yakınmaların plasebo kümesine nazaran daha fazla olduğu görülmüştür.
Ketiyapin
1800’den çok bipolar depresyon hastası ile yapılan beş plasebo denetimli araştırmaya nazaran ketiyapin bipolar depresyon tedavisinde aktifliği gösterilmiştir. Sekiz haftalık birinci araştırmada ketiyapin 300 mg/gün, ketiyapin 600 mg/gün ve plasebo karşılaştırılmıştır. Her iki ketiyapin dozu da plasebodan daha tesirlidir. Ayrıyeten plaseboya göre manik/hipomanik kayma daha az görülmüştür. Ayrıyeten klinik düzelme, hayat kalitesi, uyku kalitesi, anksiyete ve fonksiyonellik de plasebo kümesine bakılırsa ketiyapin kullananlar kümesinde daha düzgündür. Araştırmaya katılan ve ketiyapin alan hastaların yarısında sedasyon/uyuşukluk en sık görülen yan tesir olmuştur16,21,22.
Faal ilaç olarak lityum ve paroksetinin kullanıldığı başka iki klinik ilaç çalışmasında hiç bir ilaç plasebodan farklı bir aktiflik gösterememiştir. Sedasyon/uyuşukluk üzere istenmeyen yan tesirler ketiyapinin tedavide erken bırakılmasına yol açmıştır16,21,22.
Lurasidon
Network meta-analize bakılırsa lurasidonun tek başına kullanması akut bipolar depresyon (Tip I) tedavisinde aripiprazol ve ziprasidon tek başına kullanmasına nazaran daha tesirlidir. Olanzapin ve ketiyapin ile benzeri aktifliğe sahiptir. Klinik araştırmalarda müddet 6 hafta ile sonlandırılmıştır. Öteki antipsikotiklere bakılırsa daha âlâ tolere edilmiş ve tedaviye devam oranı daha fazladır. Güzelleşme haricinde hayat kalitesi ve fonksiyonellik üzerine de olumlu tesirleri olduğu görülmüştür23. En sık bildirilen yan tesir bulantı (%11,5), uyuşukluk (%11), başağrısı (%9,1) ve akatizi (%8,3)’dür.
Bipolar bozukluğun depresif periyotlarının tedavisi ile ilgili hem Kanada4 birebir vakitte İngiliz3 tedavi kılavuzlarında lurasidon hem tek başına tıpkı vakitte lityum ve/veya valproata ek olarak önerilmektedir. Klinik araştırmalarda önerilen lurasidon dozu en az 20 mg/gün, azamî 120 mg/gündür, ortalama ise 55-65 mg/gündür.
Aripiprazol
İki hayli merkezli, 8 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo denetimli çalışmada aripiprazol 5 ile 30 mg/gün içinde kullanılmıştır. Birinci 6 hafta ortasında bilhassa daha ağır şiddette depresyon olan olguların depresyon belirtilerinin şiddetinde azalma gözlenmiştir15.
Breksipiprazol serotonin ve dopamin reseptör modülatörüdür, serotonin 5-HT2A ve adrenerjik alfa 1A reseptör antagonistidir. 5-HT1A ve dopamin 2 reseptör parsiyel agonistidir. Bir açık desende 8 haftalık çalışmada 4 mg/gün dozda breksipiprazol ile depresif belirtilerin şiddetinde azalma gözlenmiştir15.
Kariprazin
Kariprazin aripiprazole benzeri biçimde dopamin-3 (daha az oranda D-2) ve serotonin 5-HT2B (daha az oranda 5-HT1A ve 5-HT2A) reseptör parsiyel agonistidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde akut mani/karma periyotların tedavisi (3-6 mg/gün) ile depresif devirlerin tedavisinde (1,5-3 mg/gün) ruhsatlandırılmıştır. Yan tesir açısından sağlam bir ilaçtır. Hayvan modellerinde prokognitif ve antidepresan tesirleri ve anti-anhedoni tesirleri gözlenmiştir.
Olanzapin/fluoksetin birlikte kullanması
Akut bipolar depresyon tedavisinde birinci ruhsat alan ilaçtır. Olanzapin 5-20 mg/gün ile fluoksetin 25-50 mg/gün içinde değişen dozlarda kullanılmıştır. Olanzapin 7,5 mg/gün ile fluoksetin 39 mg/gün dozunun hem tedaviye cevap birebir vakitte güzelleşme oranlarının en yüksek olduğu görülmüştür. Bu tedavi modelinin en büyük kısıtlılığı yan tesirdir: kilo alımı ve metabolik bozukluklardır.
Pramipeksol
Pramipeksol D2/D3 dopamin reseptör agonistidir ve Parkinson hastalığı ile huzursuz bacak sendromunun tedavisinde kullanılır. İki küçük araştırmada bipolar depresyon tedavisinde pramipeksolun aktifliği incelenmiştir. İki çalışmanın birinde mevcut tedaviye eklenen pramipeksolun tesirli olmadığı görülürken başkasında plasebodan daha güzel karşılık gözlenmiştir.
Ketamin
Ketamin N-metil-D-aspartat reseptör antagonisti anestezik bir ilaçtır. Bipolar depresyon olgularında subanestezi dozlarında intravenöz ketamin uygulaması daha sonrası depresyon bulgularında süratli düzelme ve intihar kanılarının kaybolduğu gözlenmiştir. Esketamin (ketamin S-enantiomeri) intranasal kullanmasının hayli süratli (iki saat arasında) antidepresan tesirleri olduğu gösterilmiştir. Kendi içlerindeki karşılaştırmaya bakılırsa intravenöz ketamin intranasal esketamine göre daha tesirlidir. Uzun periyot kullanması ile ilgili çekinceler olduğu için yalnızca tedaviye dirençli olgularda düşünebilecek bir tedavi seçeneğidir.
Elektrokonvülzif tedavi (EKT)
Ağır şiddetteki depresif periyotların tedavisinde elektrokonvülzif tedavi tesirli bir tedavi usulüdür; %65-80 tedavi karşılığı bildirilmiştir. Major depresif periyotların tedavisinde çok tesirli bir formül olduğuna dair fazlaca sayıda yayın bulunmasına karşın bipolar depresyon tedavisi ile yapılan araştırma sayısı daha azdır. İlaç tedavilerine karşılık vermeyen olgularda ya da hayatı tehlike altındaki olgularda önerilmektedir.
Morbidite, mortalite ve ömür kalitesi açısından bipolar bozukluğun klinik gidişinde depresif periyotlar değerli yük oluşturmaktadır. Bilhassa intihar riski epey değerli sorun oluşturmaktadır. Bipolar depresyon olgularının %10’nunda kazara majör depresyon tanısı koyulduğu düşünülürse bipolar depresyon tedavisi kadar teşhisin da kıymetlendirilmesi değerlidir. Major depresyon hastalarındakine benzeri biçimde bipolar depresyonda da depresif sendromun klinik özellikleri ve hastalıkla irtibatlı etkenler (bipolar bozukluğun hastalık seyri, hastalık devirlerinin mühleti, hastalık devri ile temaslı ruhsal ve toplumsal durumlar, depresyon daha sonrası mani/hipomani, alkol-madde kullanması) değerlendirilmelidir. Bipolar depresyon tedavisi düzenlenirken tabiplerin en büyük kaygılarından biri hala manik kaymadır. Tek başına antidepresan kullanmasından kaçınılmalıdır. Bipolar depresyon tedavisi sırasında antidepresan ilaç önerildiyse ve manik kayma ortaya çıkmış ise antidepresan ilaç çabucak kesilmelidir. Maniye misal biçimde hastaya uygun ilaç sağaltımı protokolü oluşturulurken uykunun düzenlenmesi, antrenman ve sağlıklı beslenme önerilmelidir. Akut devirde hastalık devrinin uygunlaşması kadar düzgünleşme daha sonrası duygudurumun stabilizasyonu ve uzun devirli bipolar bozukluğun tedavisi sağlanmalıdır.
Tedavi kılavuzları ve son araştırma neticelerina bakılırsa bipolar bozuklukta depresif devrin tedavisine gözden geçireceğiz. Klinik ilaç araştırmalarının neticelerina bakılırsa akut bipolar depresyon tedavisinde üç ilacın ruhsatı vardır: olanzapin/fluoksetin birlikte kullanması, ketiyapin (hızlı yahut uzamış salınımlı) ve lurasidon15. Tedavi kılavuzlarında ve uzman görüşlerinde tedavi evvelari değiştiği görülmektedir. CANMAT4 ve ISBD akut bipolar depresyon ilaç tedavisi teklifleri birinci basamak olarak ketiyapin, lityum, lamotrijin ve lurasidondur. Hiyerarşik olarak ise teklif sırasıyla ketiyapin, lurasidon ile birlikte lityum/divalproeks, lityum, lamotrijin, lurasidondur. Avustralya-Yeni Zelanda Duygudurum Bozuklukları Tedavi Kılavuzunda2 ise ikinci jenerasyon antipsikotiklerdilk evvel lityum ve lamotrijin, sonrasındasında ise sırasıyla ketiyapin, lurasidon ya da kariprazini önermektedir. Tedavi alternatifleri olarak da duygudurum dengeleyicilerine ek olarak ikinci nesil antipsikotikler ve antidepresanları ya da ikinci nesil antipsikotiklere antidepresan eklenmesini önermektedir. Bu tedavi stratejilerine cevap alınmadığı ya da acil bir durumda ise EKT önerilmektedir. Antidepresan ilaç önerilirken kesinlikle birlikteinde antimanik özellikleri olan bir ilacın da aktif doz ve kan seviyesinde kullanıldığından emin olmak gerekir. Daha evvel depresif periyot daha sonrası manik/hipomanik kayma hayatış olan hastalarda daha dikkatli olmak gerekir. Lamotrijinin tek başına kullanması uygun olabilir. Bu durumdaki hastalara antidepresan ilaç önerilmiş ise fazlaca daha yakın izlem gerekir. Doktor olarak yakın izlem haricinde hasta ve hasta yakınlarına mani/karma devir belirtiler ve erken ikaz sinyalleri konusunda bilgi verilmelidir15. Süratli döngülülük hikayesi olan hastalarda antidepresan ilaçlardan kaçınılmalıdır. İngiliz Psikofarmakoloji Birliği’nin3 akut bipolar depresyon tedavi teklifleri şayet hasta kollayıcı ilaç kullanmıyorsa ketiyapin, lurasidon yahut olanzapindir.
Lityum
Ketiyapinin (300-600 mg/gün) bipolar bozuklukta antidepresan aktifliğini araştıran EMBOLDEN I çalışmasında tek başına lityumun (600-1800 mg/gün) da antidepresan aktifliği araştırılmış olmuştur. Sekiz haftalık klinik ilaç araştırmasının kararına bakılırsa lityumun tesiri plasebodan farklı bulunmamıştır16. Bu araştırmada lityumun bipolar depresyon tedavisinde aktif görülmeme niçinlerinden biri kan lityum seviyesinin hastaların üçte ikisinde 0.6 mEQ/L seviyesinde bulunması olabilir.
Lityumun tek başına bipolar depresyon tedavisinde aktifliği ile ilgili kuşkular ve çekinceler bulunmasına karşın depresif devirlerin önlenmesi ile ilgili aktifliği daha barizdir. Bilhassa de intihar riskini azalttığı kabul görmektedir15.
Valproat
Dört randomize, çift-kör ve plasebo denetimli araştırmanın metanaliznde valproatın tek başına kullanmasının plasebodan daha tesirli olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmaların ortak özelliği küçük örneklem kümeli olmasıdır15.
Antidepresanlar
Bipolar depresyonun akut-kısa müddetli tedavisinde antidepresanlar yaygın olarak kullanılmaktadır; fakat, epeyce merkezli, randomize denetimli araştırmalarda aktiflikleri gösterilememiştir. Lityum kullanan bipolar depresyon hastalarına paroksetin ya da imipramin ya da plasebo verildiğinde paroksetin ve imipraminin plasebodan daha üstün bir aktifliği olduğu bulunamamıştır17.
STEP-BD bir modülü olarak akut bipolar depresyon tedavisinde duygudurum dengeleyicilerine ek olarak antidepresan ilaçlar plasebo ile karşılaştırıldığı vakit altı aylık tedavi müddetinde antidepresan aktiflik açısından ilaçlarla plasebo içinde istatistiksel fark gözlenmemiştir18.
Özetle, kimi hastalar duygudurum dengeleyici ilaçlara ek olarak başlanan antidepresanlardan yararlanmakta, bazıları manik kayma ya da döngülenme yaşamakta ve bazıları de ilaca karşılık vermemektedir.
Lamotrijin
Lamotrijin bipolar bozukluğun idame tedavisinde depresif relapsları önlemede endikasyonu olduğu biçimde akut bipolar depresyon tedavisinde ruhsatı yoktur. Glaxo-Smith-Klein ilaç firmasının yaptığı akut periyot bipolar bozukluğun depresif devrinin tedavisinde beş çift-kör, plasebo denetimli klinik araştırmasına göre tek başına lamotrijin kullanmasının plasebodan farklı olmadığı görülmüştür. Bir çalışmada lamotrijin tek başına kullanması ve öbür bir çalışmada lityuma eklendiği vakit tesirli olduğu ileri sürülmüştür19,20.
Lamotrijin kullanması ile ilgili çekince ilacın yol açabildiği döküntü riskidir. En korkulan yan tesir ise Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz ve eosinofilidir. İlacı başlarken basamaklı doz artışı ile deri döküntü yan tesirlerinden hastayı koruyabiliriz.
İkinci nesil antipsikotikler
Birinci nesil antipsikotiklerin bipolar depresyon tedavisinde tesirli olmadığı bilinmektedir. Akut manin tedavisinde duygudurum dengeleyicilerine perfenazin eklendiği vakit mani güzelleştikten daha sonra depresif periyoda geçişin kısa olduğu ve disfori ve depresif yakınmaların plasebo kümesine nazaran daha fazla olduğu görülmüştür.
Ketiyapin
1800’den çok bipolar depresyon hastası ile yapılan beş plasebo denetimli araştırmaya nazaran ketiyapin bipolar depresyon tedavisinde aktifliği gösterilmiştir. Sekiz haftalık birinci araştırmada ketiyapin 300 mg/gün, ketiyapin 600 mg/gün ve plasebo karşılaştırılmıştır. Her iki ketiyapin dozu da plasebodan daha tesirlidir. Ayrıyeten plaseboya göre manik/hipomanik kayma daha az görülmüştür. Ayrıyeten klinik düzelme, hayat kalitesi, uyku kalitesi, anksiyete ve fonksiyonellik de plasebo kümesine bakılırsa ketiyapin kullananlar kümesinde daha düzgündür. Araştırmaya katılan ve ketiyapin alan hastaların yarısında sedasyon/uyuşukluk en sık görülen yan tesir olmuştur16,21,22.
Faal ilaç olarak lityum ve paroksetinin kullanıldığı başka iki klinik ilaç çalışmasında hiç bir ilaç plasebodan farklı bir aktiflik gösterememiştir. Sedasyon/uyuşukluk üzere istenmeyen yan tesirler ketiyapinin tedavide erken bırakılmasına yol açmıştır16,21,22.
Lurasidon
Network meta-analize bakılırsa lurasidonun tek başına kullanması akut bipolar depresyon (Tip I) tedavisinde aripiprazol ve ziprasidon tek başına kullanmasına nazaran daha tesirlidir. Olanzapin ve ketiyapin ile benzeri aktifliğe sahiptir. Klinik araştırmalarda müddet 6 hafta ile sonlandırılmıştır. Öteki antipsikotiklere bakılırsa daha âlâ tolere edilmiş ve tedaviye devam oranı daha fazladır. Güzelleşme haricinde hayat kalitesi ve fonksiyonellik üzerine de olumlu tesirleri olduğu görülmüştür23. En sık bildirilen yan tesir bulantı (%11,5), uyuşukluk (%11), başağrısı (%9,1) ve akatizi (%8,3)’dür.
Bipolar bozukluğun depresif periyotlarının tedavisi ile ilgili hem Kanada4 birebir vakitte İngiliz3 tedavi kılavuzlarında lurasidon hem tek başına tıpkı vakitte lityum ve/veya valproata ek olarak önerilmektedir. Klinik araştırmalarda önerilen lurasidon dozu en az 20 mg/gün, azamî 120 mg/gündür, ortalama ise 55-65 mg/gündür.
Aripiprazol
İki hayli merkezli, 8 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo denetimli çalışmada aripiprazol 5 ile 30 mg/gün içinde kullanılmıştır. Birinci 6 hafta ortasında bilhassa daha ağır şiddette depresyon olan olguların depresyon belirtilerinin şiddetinde azalma gözlenmiştir15.
Breksipiprazol serotonin ve dopamin reseptör modülatörüdür, serotonin 5-HT2A ve adrenerjik alfa 1A reseptör antagonistidir. 5-HT1A ve dopamin 2 reseptör parsiyel agonistidir. Bir açık desende 8 haftalık çalışmada 4 mg/gün dozda breksipiprazol ile depresif belirtilerin şiddetinde azalma gözlenmiştir15.
Kariprazin
Kariprazin aripiprazole benzeri biçimde dopamin-3 (daha az oranda D-2) ve serotonin 5-HT2B (daha az oranda 5-HT1A ve 5-HT2A) reseptör parsiyel agonistidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde akut mani/karma periyotların tedavisi (3-6 mg/gün) ile depresif devirlerin tedavisinde (1,5-3 mg/gün) ruhsatlandırılmıştır. Yan tesir açısından sağlam bir ilaçtır. Hayvan modellerinde prokognitif ve antidepresan tesirleri ve anti-anhedoni tesirleri gözlenmiştir.
Olanzapin/fluoksetin birlikte kullanması
Akut bipolar depresyon tedavisinde birinci ruhsat alan ilaçtır. Olanzapin 5-20 mg/gün ile fluoksetin 25-50 mg/gün içinde değişen dozlarda kullanılmıştır. Olanzapin 7,5 mg/gün ile fluoksetin 39 mg/gün dozunun hem tedaviye cevap birebir vakitte güzelleşme oranlarının en yüksek olduğu görülmüştür. Bu tedavi modelinin en büyük kısıtlılığı yan tesirdir: kilo alımı ve metabolik bozukluklardır.
Pramipeksol
Pramipeksol D2/D3 dopamin reseptör agonistidir ve Parkinson hastalığı ile huzursuz bacak sendromunun tedavisinde kullanılır. İki küçük araştırmada bipolar depresyon tedavisinde pramipeksolun aktifliği incelenmiştir. İki çalışmanın birinde mevcut tedaviye eklenen pramipeksolun tesirli olmadığı görülürken başkasında plasebodan daha güzel karşılık gözlenmiştir.
Ketamin
Ketamin N-metil-D-aspartat reseptör antagonisti anestezik bir ilaçtır. Bipolar depresyon olgularında subanestezi dozlarında intravenöz ketamin uygulaması daha sonrası depresyon bulgularında süratli düzelme ve intihar kanılarının kaybolduğu gözlenmiştir. Esketamin (ketamin S-enantiomeri) intranasal kullanmasının hayli süratli (iki saat arasında) antidepresan tesirleri olduğu gösterilmiştir. Kendi içlerindeki karşılaştırmaya bakılırsa intravenöz ketamin intranasal esketamine göre daha tesirlidir. Uzun periyot kullanması ile ilgili çekinceler olduğu için yalnızca tedaviye dirençli olgularda düşünebilecek bir tedavi seçeneğidir.
Elektrokonvülzif tedavi (EKT)
Ağır şiddetteki depresif periyotların tedavisinde elektrokonvülzif tedavi tesirli bir tedavi usulüdür; %65-80 tedavi karşılığı bildirilmiştir. Major depresif periyotların tedavisinde çok tesirli bir formül olduğuna dair fazlaca sayıda yayın bulunmasına karşın bipolar depresyon tedavisi ile yapılan araştırma sayısı daha azdır. İlaç tedavilerine karşılık vermeyen olgularda ya da hayatı tehlike altındaki olgularda önerilmektedir.